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免疫共刺激与共抑制（免疫检查点）

发布时间：2024-06-26

助力您的免疫调节研究

T细胞受体(T cell receptor, TCR)识别抗原递呈细胞(antigen presenting cells, APCs)上的抗原肽-MHC I/II复合物后启动T细胞介导的免疫应答。然而，抗原肽-MHC I/II复合物与TCR的相互作用不足以活化初始 T 细胞，只有额外的共刺激(costimulatory)信号参与时方能完全激活T细胞，促使T细胞增殖并迁移到炎症部位，然后直接或间接通过其它效应细胞或因子(如细胞因子等) 攻击和破坏表达相关抗原的细胞。有效的免疫应答是机体抵御外来病原体和对抗恶性肿瘤所必须的，然而当免疫应答失调时，可能会产生慢性炎症，进而导致组织损伤和自身免疫疾病的发生。

免疫检查点(Immune checkpoints)是免疫系统中起抑制作用的调节分子，其对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关重要。这些免疫检查点经常过表达于肿瘤细胞或肿瘤微环境中的未恶化细胞上，其作用是使免疫系统不能产生有效的抗肿瘤应答。免疫应答是由共刺激(co-stimulatory)和抑制信号之间的平衡(图1)来调节的，将这个平衡导向所期望的方向可用于治疗和缓解多种疾病。

图1： T细胞共刺激和抑制信号。T细胞上的共刺激分子与其在APCs上的配体结合后传递正性信号，而抑制(检查点)分子传递负性信号。

阻断免疫检查点的抑制作用是当今临床上激活抗肿瘤免疫应答和控制多种肿瘤的免疫逃逸最具前景的手段。首个免疫检查点阻断药物来自百时美施贵宝公司研发生产的ipilimumab抗体(商品名为Yervoy)，该抗体作用于 CTLA-4(Cytotoxic

T-lymphocyte-associated antigen 4)途径，已获FDA(美国食品药品监督管理局)批准上市。近两年，FDA又批准了两个靶向PD-1(programmed celldeath protein 1)的药物，分别为默克公司的Pembrolizumab (商品名为Keytruda)和百时美施贵

宝公司的Nivolumab(商品名为Opdivo)。

对免疫调节途径的深入理解催生出多个肿瘤治疗的潜在靶点，这些靶点间的协同效应也在研究之中。

抑制免疫检查点通路的治疗方法引起强力的抗肿瘤免疫应答和肿瘤消退，相反，如果利用检查点分子的抑制作用，有可能缓解自身免疫疾病中的炎症反应，FDA批准的人源化融合蛋白CD152-IgG(Abatacept, 商品名 Orencia，百时美施贵宝公司生产)即为一个例证。Abatacept通过选择性阻断由CD28和其受体CD80/CD86相互作用引起的共刺激信号而抑制T细胞的活化，从而发挥抑制T细胞增殖和B细胞免疫应答的功效。

可以预见，如能充分检查浸润的免疫细胞及其表达免疫抑制分子的情况，将有助于检查点抑制剂和免疫激动剂联合治疗方案的优化。

PeproTech提供多种用于共刺激和免疫检查点通路研究的高品质试剂，以助力免疫调节领域取得进一步的突破。

B7-CD28超家族

B7家族配体和CD28家族受体均属于免疫球蛋白超家族(IgSF)，两者之间的相互作用引起正向的刺激信号或负向的抑制信号，这些信号为调节T细胞应答所必须。目前已知，B7家族有B7-1 (CD80),B7-2 (CD86), PD-L1(Programmed cell Death protein Ligand 1, B7-H1, CD274), PD-L2(Programmed cell Death protein Ligand 2, B7-DC,CD273), ICOSL(Inducible T cells Co-StimulatorLigand, B7-H2, CD275), B7-H3(CD276), B7-H4,B7-H5, B7-H6和B7-H7(HHLA2)等多个成员，而

CD28家族有5个成员，即CD28, CTLA4, ICOS, PD1和BTLA (B- and T-Lymphocyte Attenuator)。

CD28和B7-1/B7-2

CD28是B7受体家族中唯一一个组成型表达于初始T细胞并提供共刺激信号的成员。CD28与其配体B7-1(CD80)和B7-2(CD86)相互作用，以及TCR(T-cellreceptor,T细胞受体)介导的刺激信号，共同参与T细胞的活化、增殖、细胞因子产生、以及T细胞的存活。B7-1在APCs受到Toll样受体(TLRs)刺激时上调表达，而B7-2组成型表达于APCs上。

ICOS和ICOSL

ICOS表达在活化的T细胞上，而其配体ICOSL在B细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞(dendritic cells，DCs) 等APCs上表达。ICOS与其配体ICOSL的相互作用介导T细胞活化和增殖，并参与T细胞依赖性B细胞活化和辅助性T(Th)细胞的

分化。

CTLA4和B7-1/B7-2

CTLA4的表达当T细胞活化和CD28交联时迅速上调。CTLA4也表达在调节性T细胞(regulatory Tcells, Tregs)，以及某些正常和恶性的非T细胞表面。CTLA4与CD28的配体相同，均为B7-1和B7-2，但CTLA4的亲合力比CD28高20-100倍。

CTLA4与表达在APCs上的B7-1和B7-2配体相互作用，可抑制细胞增殖、细胞因子的产生和细胞周期的进展。CTLA4与CD28竞争性结合B7-1和B7-2，从而阻断CD28分子的共刺激信号，使T细胞的活化及功能发挥受抑。基于阻断CTLA抑制作用的免疫治疗药物已获FDA批准。

PD1和PD-L1/PD-L2

PD1主要表达在活化的 T细胞，自然杀伤(natural killer, NK)细胞，B细胞和某些髓系细胞上。它也在多种非造血细胞上低表达，多种刺激物均可使其上调表达。已知，PD1有两个配体，分别是PD-L1和PD-L2。PD-L1组成型表达于免疫细胞

(如T细胞，B细胞和DCs)以及许多肿瘤，PD-L2则由LPS和IFN-g诱导表达于DCs和巨噬细胞上。PD1通过防止T细胞活化和下调免疫应答，在降低自身免疫反应和促进自身耐受中扮演重要角色。PD1诱导的抑制作用是通过促进淋巴结中抗原特异性T细胞的凋亡并同时降低Tregs的凋亡来实现的。PD1信号被肿瘤用于逃避免疫杀伤，因此用PD1信号阻断剂来诱导抗肿瘤免疫应答的方法已被FDA批准用于癌症的免疫治疗。

CD28H和B7-H7

CD28H(CD28 homolog) 表达广泛，但主要集中于上皮和内皮细胞。它在淋巴组织和外周血单个核细胞(如NK细胞和CD3+T细胞)中也有表达。其配体B7-H7表达于多种组织。在免疫细胞中，B7-H7在B细胞、树突状细胞和巨噬细胞中高表达，而在T细胞中表达不高。CD28H与B7-H7的相互作用共刺激引起人T细胞的生长和细胞因子的产生。

TIM3和GAL9

TIM-3(T cell Immunoglobulin Domain and Mucin Domain 3)属于免疫球蛋白超家族，其高表达于Th1淋巴细胞和CD11b+巨噬细胞，T细胞和髓系细胞活化时表达上调。TIM-3调节巨噬细胞的活化，并通过抑制Th1介导的免疫应答而促进免疫耐受。GAL9 (Galectin-9)是TIM-3的配体之一，属于凝集素(lectins)中的半乳糖凝集素(galectins)家族。GAL9与TIM-3的结合可负向调控Th1型免疫应答，增强免疫耐受，并抑制抗肿瘤免疫。TIM-3:GAL9信号途径的失调与多种慢性自身免疫

疾病，如多发性硬化症和系统性红斑狼疮等有关。

ICOS和ICOSL

ICOS表达在活化的T细胞上，而其配体ICOSL在抗原递呈细胞，如B细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞等表面表达。ICOS和其配体ICOSL的相互作用介导T细胞活化和扩增，并参与T细胞依赖的B细胞活化和Th细胞的分化。

KIR和MHC-I

KIRs(Killer cell immunoglobulin-like receptors)是属于免疫球蛋白超家族的一个受体家族，表达在NK细胞和某些T细胞亚群上。KIRs与表达在所有细胞上的MHC-I类分子相互作用，调节NK细胞和T细胞亚群的杀伤功能。多数KIR通过上述相互作用来抑制NK 细胞的细胞毒活性。

B7-H3和未知受体

B7-H3(B7 homolog 3)属于免疫球蛋白超家族的B7家族，大多表达在专职的抗原递呈细胞上。它是负性调控分子，具有抑制T细胞活化和细胞因子产生的活性。B7-H3的受体未知。

B7-H4和未知受体

B7-H4(B7 homolog 4)属于免疫球蛋白超家族的B7家族，其表达在活化的淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、上皮细胞、骨髓来源的间充质干细胞和肿瘤细胞上。它是T细胞免疫的负性调控分子，具有抑制T细胞增殖、细胞因子产生和细胞周期进展的功能。B7-H3的受体未知。

肿瘤坏死因子受体超家族 (TNFRSF)

目前已知，TNFRSF在人类中包含29个受体和19个配体，均是肿瘤坏死因子(TNF)的同源物，它们通过细胞外一个富含半胱氨酸的区域与配体结合。多数TNF受体需在细胞浆膜表面形成三聚体后方可发挥活性，而且多需接头蛋白来介导其下游的信号转导。TNF受体主要参与细胞凋亡和炎症，也在其它信号途径，如增殖、存活和分化中发挥作用。该家族的某些成员含有胞浆“死亡结构域”，该结构域对凋亡应答的启动至关重要。

HVEM和LIGHT/BTLA/CD160

HVEM(Herpes Virus Entry Mediator)是TNFRSF的一员，系统命名为TNFRSF14。HVEM广泛表达在APCs、内皮和淋巴细胞，尤其是初始T细胞上。HVEM作为受体有多个配体，包括属于免疫球蛋白超家族的LIGHT、BTLA，以及CD160。

LIGHT在活化的T细胞、NK细胞、单核细胞、粒细胞和未成熟的树突状细胞上表达，其功能是当与HVEM结合时发挥共刺激作用，从而活化淋巴细胞。与LIGHT相反，BTLA和CD160传递抑制信号，它们与HVEM结合时阻滞T细胞的活化。BTLA

表达于脾脏T细胞和B细胞，巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞，而CD160由NK细胞，NKT细胞，γ/δT细胞，T细胞，以及所有肠上皮内淋巴细胞表达。

4-1BB和4-1BBL

4-1BB(TNFRSF9)主要表达在活化的CD4+和CD8+T，活化的B细胞，树突状细胞和NK细胞上，而其配体4-1BBL (TNFSF9)主要表达在抗原递呈细

胞，活化的B细胞和T细胞上。T细胞和NK细胞上

的4-1BB与其配体的相互作用诱导细胞的活化和存活，并增强这些细胞的效应功能。

OX40和OX40L

OX40(TNFRSF4)在多种T细胞，NK细胞，NKT细胞和中性粒细胞上表达。与CD28不同，OX40不组成型表达在静息的初始T细胞上。OX40是一种迟发型共刺激免疫检查点分子，细胞活化后24-72小时表达。其配体OX40L在抗原递呈细胞，

如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞上表达，炎症时表达更广泛。OX40L仅表达在活化的抗原递呈细胞上，而在静息的抗原递呈细胞上不表达。OX40参与活化T细胞亚群的存活和扩增，以及T细胞记忆的建立。

GITR和GITRL

GITR(glucocorticoid-induced TNFR-related protein, TNFRSF18)组成型表达在Treg细胞上，而对于静息的CD4+和CD8+T细胞，GITR在活化后24小时表达上调，且会持续高表达数天。GITR也表达在其它细胞，如树突状细胞，单核细胞和NK细

胞上。其配体GITRL高表达在活化的抗原递呈细胞和炎症部位的内皮细胞上。GITR分别通过刺激增殖和促进T细胞的存活而维持效应T细胞的活性和效应功能。由GITR引起的Treg活性受抑间接影响着T效应细胞功能的发挥。

CD27和CD70

CD27(TNFRSF7)是一种共刺激分子，组成型表达在效应性T细胞、记忆性B细胞和NK细胞的一个亚群上。其配体CD70表达在高度活化的淋巴细胞上，在某些肿瘤上的表达水平非常高。CD27的交联参与NK细胞的活化和存活，T细胞效应功能的

持续发挥，T细胞记忆的形成，生发中心的形成，B细胞的成熟以及高亲和力IgG抗体的产生。

CD30和CD153

CD30(TNFRSF8)由活化的T细胞和B细胞表达，在静息T细胞和B细胞上不表达。CD30的配体CD153表达在活化的T细胞上。CD30和CD153的交联介导多种生物学效应，包括细胞增殖、活化、分化和凋亡。CD30在多种恶性血液肿瘤中过表达，

在慢性炎症和自身免疫疾病(如红斑狼疮，哮喘和类风湿性关节炎)患者的白细胞中也有发现。

CD40和CD154

CD40(TNFRSF5)表达在内皮细胞，表皮细胞，抗原递呈细胞(包括B细胞，树突状细胞和巨噬细胞)，以及多种肿瘤细胞的表面。其配体CD154在活化的T细胞，血小板和某些其它细胞上表达。CD40的活化参与生发中心的形成，B细胞发育和免

疫球蛋白的类别转换。CD40与CD154的相互作用对于共刺激和免疫调节非常重要。CD40也参与多种心血管疾病，如动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓的病理发

LAG3和MHC-II

LAG3 (Lymphocyte-activation gene 3)表达在活化的T细胞，NK细胞，B细胞和浆细胞样DC上。其主要的配体是组成型表达在专职抗原递呈细胞上的MHC-II类分子。LAG3与MHC-II类分子的结合类似于与CD4的结合，但亲合力更高。LAG3以与

CTLA-4和PD-1相似的方式负性调控T细胞的增殖，活化和T细胞的稳态。

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